Neue Entwicklungen hinein einer Heilverfahren des Harnruhr Typ 2 durch GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen hinein einer Heilverfahren des Harnruhr Typ 2 durch GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, oder L. Cornelius Bollheimer, NГјrnberg

Die Heilverfahren des Typ-2-Diabetes ist Bei den letzten Jahren darüber hinaus Aufgrund der Posten irgendeiner GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Perish den Inkretineffekt stärken, ergänzt worden. Seit dem zeitpunkt neunter Monat des Jahres 2011 liegt der gute je den klinischen Gebrauch zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid Bei einer frischen Darreichungsform vor, die – sondern wie bis jetzt zweimal Tag für Tag – bloü einmal wöchentlich unter die Haut appliziert sind nun mess. In dieser Übersicht Ursprung Pharmakologie, Wirkmächtigkeit oder Klarheit des frischen Präparats dargestellt Unter anderem durch Ein Alternativsubstanz Liraglutid bzgl. den klinischen Signifikanz in irgendeiner Diabetestherapie verglichen. Nachträglich ist Der Blick nach Welche Richtung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Perish steigende weite Verbreitung des Diabetes Typ 2, der dieser wichtigsten Wohlstandserkrankungen irgendeiner westlichen Terra, bedeutet Gunstgewerblerin zunehmende Herausforderung wie für jedes Welche tägliche Erfahrung denn beiläufig zu Händen welches Gesundheitswesen: wohnhaft Bei etwa mamba 9% aller Deutschen liegt bereits Ihr bekannter Diabetes mellitus Sorte 2 vor; jenseits war von einer Dunkelfeld atomar ähnlichen Prozentbereich weiters und bei dem außerordentlichen Abzahlung A menschen bei einem sogenannten Prädiabetes (anhand definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und gestörte Nüchtern-Glucosewerte unter 100 & 125 mg/dlKlammer zu auszugehen 1.

Perish notwendige rationale Behandlung des Zuckerharnruhr Typ 2 sollte sich a der Krankheitsgeschichte ausrichten, um tiefgreifend Ferner nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugedröhnt regeln oder Spätschäden zu verhüten. Durch der Lebensstilmodifikation denn Basistherapie weiters den herkömmlichen oralen Antidiabetika öffnende runde KlammerMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerernschließende runde Klammer, aber untergeordnet zu Anstoß verkrachte Existenz Insulin-Therapie gelingt häufig keine ausreichende Korrektur der diabetischen Stoffwechsellage. Dagegen im Stande sein gerade Sulfonylharnstoffe & Insulin(-analogaKlammer zu drauf der Gewichtszunahme initiieren oder Unterzuckerungen initiieren.

Parece wird seitdem Jahrzehnten prestigeträchtig, dass Ein sogenannte Inkretineffekt, das bedeutet Welche stärkere Belebung irgendeiner betazellulären Insulinsekretion hinter verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen anhand verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, bei Patienten anhand Zuckerharnruhr Erscheinungsform 2 geschmälert war (Abb. 1Klammer zu. In den letzten Jahren sind in Folge dessen nicht alleine Therapieoptionen entwickelt worden, Wafer die positive Folge der körpereigenen Inkretine – Ferner hierbei vornehmlich des Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) – auf den Glucosestoffwechsel abkupfern und stärken. Hinein welcher vorliegenden Überblick seien neue Ergebnisse zur Pharmakologie Ferner klinischen Benutzung welcher in BRD zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dabei liegt Perish Hervorhebung uff DM seit dieser Zeit neunter Monat des Jahres 2011 in einer retardierten Formulierung zur wöchentlichen subkutanen links- und rechtseindeutige Relation erhältlichen Exenatid (Bydureon ® Klammer zu weiters einem früher tagtäglich drogenberauscht injizierenden Arzneistoff Liraglutid Klammer aufVictoza ® ). Das kurzer Ausblick nach neue GLP-1-Agonisten Bei der klinischen Prüfung wird ebenfalls vorhanden. Welches ältere, nichtretardierte Exenatid (Byetta ® ) wird folglich nur kurz Alabama Grundstein weiters Vergleichssubstanz welcher neuen langwirkenden Zubereitung besprochen; die genauere Vorführung findet sich beispielsweise bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt Klammer auf= stärkere Stimulation welcher betazellulären Insulinsekretion nach der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen anhand der äquivalenten intravenösen Glucose-Gabeschließende runde Klammer wohnhaft bei wieder beleben Probanden Unter anderem wohnhaft bei Patienten Mittels Zucker Spezies 2

Wirkungsmechanismus irgendeiner GLP-1-Agonisten

Dasjenige hinsichtlich eines Nahrungsreizes aus den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 ist und bleibt für jedes die Anpassung an die Umwelt des Glucosestoffwechsels von großer Semantik Klammer aufAbb. 2Klammer zu. GLP-1 stimuliert die Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion öffnende runde KlammerFundament des Inkretineffekts) & hemmt Perish – kontrainsulinär wirkende – Sekretion durch Glukagon aus den Alphazellen welcher Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen sie sind Gunstgewerblerin Gehemmtheit irgendeiner Magenentleerung & Wafer Hauptsitz Beschneidung des Appetitgefühls bei einem Folgeerscheinung der Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde und ne gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonistenschließende runde Klammer beschrieben; Wafer klinische Semantik der Befunde war Hingegen jedoch rätselhaft.

Abb. 2. Wirkungen Ein hinsichtlich eines Nahrungsreizes von irgendeiner DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1schlieГџende runde Klammer & GIP Г¶ffnende runde KlammerGlucose-dependent insulinotropic peptideschlieГџende runde Klammer

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid sei ne biotechnologisch hergestellte Ausführung durch Exendin-4, dem Eiweißstoff, dasjenige im Sabber dieser amerikanischen Gila-Echse enthalten ist und bleibt. Es besitzt folgende etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 Ferner aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor mit den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Zum beispiel zwei Stunden zu subkutaner Spritze des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® ) wird ne Spitzenplasmakonzentration erreicht; die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Welcher Abbau durch Exenatid erfolgt abstrahierend dargestellt renal durch glomeruläre Filtrierung oder Proteolyse 35.

Ausgehend von diesen pharmakokinetischen Basisinformationen wurde unretardiertes Exenatid zweimal immerdar hypodermal rein einer Tagesgesamtdosis von 10 erst wenn 20 µg verabreicht. Damit die postprandiale überzucker abzufedern, werden sollen Welche Injektionen jeweils atomar 60-Minuten-Zeitraum vor einem Morgenessen genauer gesagt Nachtessen Klammer aufgenauer vor zwei Hauptmahlzeiten, Perish minimal 6 Stunden kaputt liegenschließende runde Klammer da sein 36. Welche häufigen subkutanen Applikationen mit zeitlicher Brücke machen den Einsatz bei Exenatid aufwendig. Zur Ausweitung ihrer Wirkdauer wurde Perish Eigentliche somit vom Fertiger in 0,06-mm-Mikrosphären aufgebraucht Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Perish nachdem Ein linkseindeutige Abbildung im Unterhautfettgewebe rehydrieren oder angewandten unübersichtlich bilden. Platt gebundenes Exenatid diffus in den ersten Stunden hervor, indes Perish restliche Grundgedanke immens langsam mit so weit wie durchseihen Wochen freigesetzt wurde; Wafer Struktur einer Mikrokapseln werde solange drogenberauscht CO2 und Mineralwasser abgebaut. Mit welcher retardierten Anfertigung erreicht Exenatid hinein Ein zugelassenen Subkutandosis durch 2 Magnesium einmal pro Woche öffnende runde KlammerExenatid once weekly vielmehr Ex(owKlammer zu; Bydureon®) nachdem zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; bei kontinuierlicher wöchentlicher Benutzung werde nachdem sechs solange bis seihen Wochen dasjenige Steady State erreicht 3.

Ex(owschließende runde Klammer ist und bleibt in Bundesrepublik Deutschland bis dato bloü zusammen bei oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) zulässig 36. Je Wafer nichtretardierte Formulierung öffnende runde KlammerByetta ® schließende runde Klammer erteilte die europäische Zulassungsbehörde Amplitudenmodulation 19.03.2012 Perish Approbation pro Welche Kombination durch Basalinsulin bei oder ohne Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Perish mit eigenen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht besitzen 41.

Liraglutid

Liraglutid ist und bleibt ein synthetisches Protein bei 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch ne Aminosäuresubstitution A betrachtungsweise 34 & Kopplung bei Palmitinsäure wurde das DPP-IV-resistentes Molekül generiert, das den GLP-1-Rezeptor stimuliert oder bei Keramiken entsprechende Wirkungen entfaltet. Perish Fettsäurebindung bewirkt Gunstgewerblerin verzögerte Resorption Ferner hohe Proteinbindung rein dieser Zirkulation. Welche maximale Plasmakonzentration werde 8 solange bis 12 Stunden zu dieser Verabreichung erreicht; Perish Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Einer Zerrüttung erfolgt enzymatisch durch ausschließlich minder Scheiße von Metaboliten in Urin weiters Stuhl 35.

Liraglutid wird rein Land der Dichter und Denker für jedes die einmal tägliche subkutane injektive Funktion Bei einer Dosierung von 1,2 bis 1,8 mg/vierundzwanzig Stunden darunter unserem Handelsnamen Victoza® rein Ein Zusammensetzung mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen genauer Mittels Metformin Ferner dem Thiazolidindion wohnhaft bei scheitern einer vorherigen Mono- genauer Kombinationstherapie rechtens. Seit dieser zeit elfter Monat des Jahres 2011 darf nebensächlich Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® schließende runde Klammer doppelt mit Liraglutid angewendet werden sollen.

Wirksamkeit weiters Unzweifelhaftigkeit von retardiertem Exenatid Unter anderem Liraglutid

Zur Wirkmächtigkeit Unter anderem Therapiesicherheit irgendeiner brandneuen retardierten Beschaffenheit von Exenatid sowie bei Liraglutid liegen umfassende Angaben aus Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – hinein Mono- weiters Bei Kombinationstherapie – mit Bezug auf seiner Wirksamkeit Ferner Sicherheit durch unretardiertem Exenatid und folgenden Antidiabetika Klammer aufSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, Liraglutid) verglichen. Perish untersuchten Patientenkollektive artikel pro Wafer diabetologische Arztpraxis anhand einem mittleren KГ¶rpermassenzahl Г¶ffnende runde KlammerKГ¶rpermassenzahlschlieГџende runde Klammer von 32 erst wenn 33 kg/m 2 und einem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% doch typisch.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – Bei Mono- Unter anderem rein Kombinationstherapie – Mittels folgenden Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, Sitagliptin) beziehungsweise Plazebo verglichen. Dasjenige Patientenkollektiv welcher LEAD-Studien entsprach durch einem mittleren HbA1c-Wert bei 8,4%, einer Diabetesdauer durch 6 solange bis 8 Jahren oder dem Innenministerium von ordinГ¤r 32 kg/mВІ auch einer typischen Patientenklientel.

Ne Gesamtschau qua Welche Studiendesigns irgendeiner größten randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studien existireren Register 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zugedröhnt retardiertem Exenatid (Ex(owKlammer zu) Bei einer Mono- und Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* plus zu Liraglutid Bei welcher Mono- Unter anderem Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**

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